若患儿在同一时期内出现手、足及口腔粘膜疱疹，疱疹内含混浊浆液，周围有红晕环绕，穿刺抽不出体，并伴有发热、流涎、拒食、流涕、咳嗽及腹泻等症状时，诊断一般不难。但需要与以下疾病鉴别：
1、水痘
水痘皮疹对称，分布于面部、头部、躯干及四肢近端，皮疹为多形态，各期皮疹同时存在，且皮疹较浅，底部无浸润，呈不规则形或椭圆形。而手足口病的疱疹呈单房形且多伴有低热等全身症状，一般有接触史。
2、丘疹性荨麻疹
丘疹性荨麻疹的皮疹多为花生米大小的风团样红斑，纺锤形，中央有针头大小的小水疱疮或丘疹，奇痒，好发于躯干部以下半段及四肢，呈散在性，病程较长，愈后留有色素沉着，口腔粘膜无疱疹。
3、疱疹性咽炎及咽峡炎
疱疹性咽炎及咽峡炎也多由科萨奇病毒感染所致，好发于春季，多见于6个月-2岁幼儿，可出现发热（37-40°C），进食时哭闹、拒食，整个口腔粘膜，特别是咽部及咽峡部粘膜充血、水肿，并出现针头大小的透明水泡。水泡呈圆形或椭圆形，周围有红晕环绕，很快破溃，出现黄白色小溃疡，溃疡周围粘膜发红，口唇红肿裂开，颌下淋巴结肿大，但一般无手足疱疹。
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